2025-143-6

Sekvenčně závislý účinek methylace na strukturu a mechanické vlastnosti DNA

Vedoucí práce: doc. Ing. Filip Lankaš, Ph.D.

Konzultant: -

Podstata a cíl práce

V závislosti na vnějších vlivech a vnitřních procesech podléhá genomická DNA epigenetickým modifikacím, z nichž nejdůležitější je methylace cytosinu. Methylace ovlivňuje afinitu specifickkých proteinů k DNA, expresi genů, strukturu chromatinu, a tím biologické procesy s účiny na zdraví a vznik onemocnění. Podstatou těchto změn je modifikace strukturní dynamiky a mechanických vlastností DNA následkem její methylace. Přes intenzivní výzkum není strukturní účinek methylace plně pochopen. Nedávné výzkumy přitom ukazují, že tento účinek závisí na sekvenčním kontextu, tj. na bázích obklopujících methylované místo. Cílem práce je popsat sekvenčně závislý efekt methylace cytosinu na strukturu a mechanické vlastnosti DNA na úrovni pentanukleotidových sekvencí. Rozsáhlé simulace molekulové dynamiky methylovaných a nemethylovaných oligomerů DNA obsahujících všechny pentanukleotidové sekvence budou užity k odhadu parametrů zjednodušeného (coarse-grained) modelu, vystihujícího podstatné účinky methylace. Perspektivou je aplikace tohoto modelu pro pochopení vlivu methylace na afinitu vybraných proteinů a na strukturu chromatinového vlákna.

Náplň činnosti studenta

Student nejprve zkonstruuje minimální sadu sekvencí obsahujících všechny pentanukleotidy, kde aspoň jednou bází je cytosin. Poté provede rozsáhlé simulace molekulové dynamiky těchto sekvencí v methylované a nemethylované verzi. Ze simulovaných dat odhadne parametry existujících mechanických modelů DNA, případně navrhne nové modely, vhodnější pro vystižení účinků methylace. Bude diskutovat zjištěné skutečnosti z pohledu možných mechanismů vazby vybraných proteinů a struktury chromatinu. Součástí projektu by měla být i publikace výsledků formou veřejně přístupných dat ve prospěch bioinformatické komunity. Jde o práci na rozhraní bioinformatiky, biofyziky a molekulového modelování. Programovými nástroji, vedle standardního simulačního software, budou jazyky Python, Matlab, připadně nástroje webového publikování.

Doplňující informace

Místo řešení: Ústav informatiky a chemie (143)

Téma je možné zvolit pro následující specializace